1. Thuốc Tauritmo Midostaurin là thuốc gì?

Thuốc Tauritmo Midostaurin là một phân tử nhỏ thuộc nhóm ức chế đa kinase (multikinase inhibitor). Thuốc được phát triển ban đầu từ khung hóa học staurosporine – một chất ức chế kinase tự nhiên – với mục tiêu ban đầu là ức chế protein kinase C (PKC). Quá trình nghiên cứu sau đó đã phát hiện ra khả năng ức chế rộng rãi nhiều kinase khác như FLT3, KIT, VEGFR, PDGFR, FGFR, từ đó đưa đến chiến lược ứng dụng trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML) có đột biến FLT3 và mastocytosis hệ thống tiến triển.

Năm 2017, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức phê duyệt thuốc Tauritmo Midostaurin trong hai chỉ định chính:

• Phối hợp hóa trị tiêu chuẩn để điều trị AML mới chẩn đoán có đột biến FLT3.
• Điều trị đơn trị ở bệnh nhân mastocytosis hệ thống tiến triển (ASM, SM-AHN, MCL).

Ngoài ra, thuốc cũng được nghiên cứu trong một số bệnh lý huyết học khác và các thử nghiệm phối hợp với thuốc nhắm trúng đích mới.

2. Cơ chế tác dụng và dược lý phân tử

Thuốc Tauritmo Midostaurin là một ức chế tyrosine kinase đa đích, tác động lên nhiều thụ thể và kinase nội bào quan trọng trong sinh học ung thư và rối loạn mast tế bào:

• FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3):
• FLT3 là một receptor tyrosine kinase có vai trò trong tăng sinh và sống sót của tế bào gốc tủy.
• Đột biến FLT3-ITD hoặc TKD xuất hiện ở khoảng 30–35% bệnh nhân AML và liên quan đến tiên lượng xấu.
• Tauritmo Midostaurin ức chế tín hiệu FLT3 → giảm phosphoryl hóa, ức chế tăng sinh và thúc đẩy chết tế bào theo chương trình.
• KIT (c-KIT/CD117):
• Đột biến KIT kích hoạt thường gặp trong mastocytosis.
• Ức chế KIT giúp giảm sự tích tụ và hoạt tính của tế bào mast bệnh lý, cải thiện triệu chứng và kiểm soát bệnh.
• VEGFR2/3, PDGFR, FGFR:
• Liên quan đến tân sinh mạch máu và hỗ trợ vi môi trường khối u.
• Ức chế các đích này giúp giảm nuôi dưỡng khối u và ức chế di căn.
• PKC, SYK và các kinase khác:
• Góp phần vào phổ tác dụng rộng và có thể giải thích một số tác dụng phụ.

Thuốc còn có hai chất chuyển hóa hoạt tính chính:

• CGP62221 (O-demethyl midostaurin): ức chế FLT3 mạnh.
• CGP52421: có thời gian bán thải rất dài (~20 ngày), góp phần vào hiệu quả kéo dài nhưng cũng tăng nguy cơ tích lũy.

3. Chỉ định lâm sàng

3.1. Acute Myeloid Leukemia (AML) có đột biến FLT3

• Thuốc Tauritmo Midostaurin được phối hợp với hóa trị chuẩn (daunorubicin + cytarabine) trong:
• Giai đoạn induction (tấn công) từ ngày 8 đến ngày 21.
• Giai đoạn consolidation (củng cố) với cytarabine liều cao.
• Sau đó có thể được dùng duy trì 50 mg 2 lần/ngày trong các chu kỳ 28 ngày.
• Bằng chứng lâm sàng chủ yếu: thử nghiệm RATIFY (CALGB 10603) pha III cho thấy midostaurin + hóa trị giúp tăng sống còn toàn bộ (OS) và event-free survival (EFS) so với giả dược.

3.2. Mastocytosis hệ thống tiến triển (Advanced Systemic Mastocytosis)

• Bao gồm: Aggressive Systemic Mastocytosis (ASM), Systemic Mastocytosis with Associated Hematologic Neoplasm (SM-AHN), và Mast Cell Leukemia (MCL).
• Thuốc Tauritmo Midostaurin được sử dụng đơn trị ở liều 100 mg 2 lần/ngày (cao hơn AML) nhằm kiểm soát triệu chứng như đau xương, tiêu chảy, ban đỏ da, giảm gánh nặng tế bào mast, và cải thiện chức năng cơ quan bị xâm lấn.

3.3. Các nghiên cứu khác

• Đang được khảo sát ở AML tái phát/kháng trị (kết hợp với gilteritinib, quizartinib, hoặc liệu pháp nhắm trúng đích khác).
• Nghiên cứu trong các bệnh bạch cầu khác hoặc rối loạn tế bào mast hiếm gặp.

4. Liều dùng, cách dùng và điều chỉnh liều

4.1. Liều khuyến cáo

• Luôn uống cùng thức ăn để tăng hấp thu và giảm kích ứng tiêu hóa.
• Không nhai hoặc nghiền viên thuốc.

4.2. Điều chỉnh liều

• ADR độ ≥3 (tiêu chảy, nôn, độc tính gan, QT kéo dài, viêm phổi): tạm ngưng cho đến khi hồi phục rồi cân nhắc giảm liều còn 50 mg x 1 lần/ngày hoặc 50 mg x 2 lần/ngày nhưng gián đoạn.
• Suy gan nhẹ–trung bình: không cần chỉnh liều. Suy gan nặng: chưa đủ dữ liệu → cân nhắc giảm liều và theo dõi sát.
• Suy thận nhẹ–trung bình: không cần chỉnh liều. Suy thận nặng (<30 ml/phút): thận trọng.

5. Dược động học

6. Tác dụng không mong muốn (ADR)

6.1. Thường gặp (≥20%)

• Sốt giảm bạch cầu trung tính (febrile neutropenia)
• Nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn
• Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, loét niêm mạc miệng
• Đau cơ, đau khớp, đau đầu, mệt mỏi
• Tăng đường huyết, tăng men gan (ALT, AST)
• Chảy máu (petechiae, epistaxis)
• Kéo dài QTc trên điện tâm đồ

6.2. Ít gặp nhưng nghiêm trọng

• Viêm phổi mô kẽ/pneumonitis (có thể đe dọa tính mạng)
• Suy gan nặng, hoại tử tế bào gan
• Phản vệ, phản ứng dị ứng nặng
• Xuất huyết tiêu hóa, nội sọ
• Độc tính trên thai (quái thai, tử vong bào thai)

6.3. Quản lý ADR

• Trước điều trị: kiểm tra ECG, men gan, công thức máu, điện giải, chức năng tim phổi.
• Trong điều trị:
• Theo dõi ECG định kỳ (đặc biệt khi phối hợp thuốc kéo dài QT).
• Kiểm tra men gan, đường huyết, công thức máu mỗi chu kỳ.
• Theo dõi triệu chứng hô hấp (ho, khó thở) để phát hiện sớm pneumonitis.
• Quản lý buồn nôn/nôn bằng thuốc chống nôn (ondansetron, NK1RA).
• Giảm liều hoặc gián đoạn khi ADR độ ≥3.
• Ngừng thuốc vĩnh viễn nếu: viêm phổi nặng, QTc >500ms kéo dài, độc tính gan nặng không hồi phục.

7. Tương tác thuốc

Thuốc Tauritmo Midostaurin chịu tác động mạnh từ hệ CYP3A4 và có thể ảnh hưởng đến một số vận chuyển thuốc:

7.1. Thuốc làm thay đổi nồng độ midostaurin

• Ức chế mạnh CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, ritonavir):
• Làm tăng AUC midostaurin đến 10 lần → nguy cơ độc tính tim, gan, tiêu hóa.
• Nếu bắt buộc dùng, cần cân nhắc giảm liều và theo dõi sát ECG, men gan.
• Cảm ứng mạnh CYP3A4 (rifampicin, phenytoin, carbamazepine, St. John’s Wort):
• Giảm AUC midostaurin tới 90% → giảm hiệu quả.
• Nên tránh hoặc đổi thuốc khác.

7.2. Midostaurin ảnh hưởng thuốc khác

• Ức chế nhẹ P-gp/BCRP → tăng AUC digoxin, rosuvastatin ~20–40%.
• Giảm AUC bupropion (CYP2B6 substrate) ~50%.
• Không ảnh hưởng đáng kể CYP2D6, CYP3A ở liều ổn định nhưng tuần đầu có thể biến thiên.

7.3. Khuyến nghị thực hành

• Tránh dùng đồng thời azole mạnh nếu có thể; nếu bắt buộc, giảm liều và theo dõi chặt.
• Không dùng chung với rifampicin hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4.
• Theo dõi nồng độ hoặc dấu hiệu độc tính với thuốc hẹp khoảng điều trị (digoxin, statin, kháng đông).

8. Nghiên cứu lâm sàng tiêu biểu

8.1. Thử nghiệm RATIFY (CALGB 10603)

• Đối tượng: 717 bệnh nhân AML mới chẩn đoán FLT3+.
• Thiết kế: midostaurin + hóa trị tiêu chuẩn so với giả dược + hóa trị.
• Kết quả:
• OS trung vị: tăng rõ rệt (74,7 tháng vs 25,6 tháng ở nhóm giả dược trong một số phân tích).
• EFS cải thiện đáng kể.
• Không tăng tỷ lệ ngưng thuốc do độc tính so với giả dược.
• Ý nghĩa: Thiết lập midostaurin là chuẩn mực mới cho AML FLT3+.

8.2. Nghiên cứu trong Mastocytosis

• Các thử nghiệm mở (Study 2 & 3):
• Liều: 100 mg BID.
• Đáp ứng: giảm triệu chứng toàn thân (tiêu chảy, đau xương, ban đỏ), giảm gánh nặng tế bào mast, cải thiện chức năng cơ quan.
• Thời gian điều trị trung bình: ~11 tháng, có bệnh nhân >24 tháng.
• ADR: tương tự AML nhưng thường ít gặp sốt giảm bạch cầu vì không phối hợp hóa trị; vẫn cần theo dõi QT, gan.

8.3. Các thử nghiệm pha I/II khác

• Xác định liều tối ưu 50 mg BID (AML) và 100 mg BID (mastocytosis).
• Liều cao hơn gây nôn, tiêu chảy và gián đoạn thuốc nhiều.
• Phân tích dược động học chứng minh midostaurin có time-dependent PK và tương tác mạnh với CYP3A4.

 9. Thuốc Tauritmo Midostaurin giá bao nhiêu?

Giá thuốc Tauritmo Midostaurin: Tư vấn: 0778718459

10. Thuốc Tauritmo Midostaurin mua ở đâu?

- Hà Nội: 85 Vũ Trọng Phụng, Hà Nội

-HCM: 184 Lê Đại Hành, Phường 3, quận 11

Bài viết có tham khảo thông tin từ website:Midostaurin: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online